Наличие или отсутствие слова большим никак не влияет на пунктуацию. В обоих случаях возможны варианты с запятой и без запятой. Запятая нужна, если оборот написанная мелким почерком имеет дополнительное обстоятельственное значение причины: рукопись читалась с (большим) трудом, потому что была написана мелким почерком (при чтении после почерком делается пауза): Написанная мелким почерком, рукопись читалась с трудом. Написанная мелким почерком, рукопись читалась с большим трудом. Если такого оттенка значения нет и паузы после слова почерком нет, запятая не нужна.