Правильно: на Дону.

Да, окончание -е – типичное окончание предложного падежа для существительных второго (по школьной грамматике) склонения. Однако у некоторых слов (их не больше 100) в предложном падеже встречается окончание -у (как правило, в обстоятельственном значении места, реже состояния или времени действия): в лесу, на мосту, на берегу, в носу и др. Это так называемый местный падеж (локатив) – одно из подзначений предложного падежа. В изъяснительном значении предложного падежа у таких слов употребляется окончание -е, ср.: говорить об аэропорте (изъяснительное значение) – находиться в аэропорту (местное значение), вспоминать о доме – работать на дому.

Дон в Испании и испаноязычных странах – форма почтительного упоминания или обращения к мужчине (употребляется перед именами собственными мужчин – представителей знати), т. е. это нарицательное существительное, и если мы возьмем какого-нибудь абстрактного дона Педро, в родительном падеже верно: слезы дона Педро. Однако в именах литературных героев Дон Кихот и Дон Жуан слово дон традиционно пишется с большой буквы и не склоняется (воспринимается как часть имени собственного). Правильно: слезы Дон Жуана, слезы Дон Кихота.

Как правило, выбор предлога зависит от того, с одушевленным существительным он употребляется или с неодушевленным: долг по отношению к кому-то, долг в отношении чего-то.